公元208年，曹操在朝廷宣布，废三公制度，恢复丞相制度，并自任为丞相。随后他便率军南下攻打占据荆州的刘表，战争开始还没一个月，刘表就病死了，他的儿子刘琮接替他上任荆州牧。又过了一个月，贪生怕死的刘琮在曹操部将的威逼利诱之下，投降了曹操。
刘备当时是荆州的左将军，曹操攻打荆州后，他一直带兵驻扎在樊城。刘琮没有和刘备商量，就投降了曹操，也没把自己投降的消息告诉刘备。刘备被蒙在鼓里，完全不知道危险在朝自己逼近。曹操得到荆州后，便带着大军朝樊城开进，等到曹军到达宛城后，刘备才恍然大悟。愤怒的刘备派人质问刘琮，刘琮只好把自己投降的事情说出来。刘备思来想去，一个人的力量根本打不过曹操，于是他启程逃跑，来到了江陵。
江陵是荆州重镇，存有很多军用装备和粮食，曹操害怕刘备占据江陵，实力大增，便亲自领着五千精锐骑兵去追赶刘备，最后在当阳长坂（今河北当阳东北）截住了刘备。刘备当时带着大批军资，还有很多跟随他的老百姓，因此行军速度非常缓慢。曹操赶上后，刘备顾不上妻儿和百姓，带着张飞、赵云、诸葛亮等人骑马逃走了，结果可想而知，曹操顺利得到了刘备的军资，还俘虏了他的两个妻子，以及刘备幼子刘禅。
眼看自己主公的家人被俘，赵云不顾危险，重新冲回曹军包围圈，经过一番苦战，终于把刘备的妻儿救了回来。而张飞则带领着二十多人守在桥上，曹军追到桥边时，张飞高声大喊：“张翼德在此，谁敢上来一决生死！”曹军被张飞的怒喝吓破了胆，竟没有一个人敢上前挑战，大家眼睁睁看着刘备一行人越走越远。
江陵被曹操占领后，东吴的孙权开始担心了。要是曹操趁机对江东发起进攻，东吴就有灭亡的危险。东吴的大臣一部分主张投降曹操，一部分建议和曹操对战，孙权想来想去，也不知道该同意哪一方的观点。这个时候，曹操给孙权写了一封信，威胁孙权放弃抵抗。主张投降的那部分人一看，更加坚定了投降的想法。部将鲁肃对孙权说，投降只适用于孙权手下的那些小官，要是孙权投降的话，曹操肯定会起杀心，还不如拼死一搏，也许有取胜的可能。孙权仔细一想，鲁肃的话句句真切，便对外宣布和曹操作战，命令鲁肃把周瑜召回，接着封黄盖、韩当、吕蒙、甘宁、周泰等人为将军，带着三万士兵出征。
周瑜建议孙权和刘备联手，于是孙权找到刘备，一同商量对付曹操的策略。随后刘备命令两万水军在樊口和周瑜的军队汇合，驻守在赤壁。
恰好当时曹营里爆发了瘟疫，士兵死伤惨重，大家没有精力打仗，只求能保得自己一条命。曹操和周瑜小战一场，被周瑜打败，只好把水军带到北岸乌林一侧，休养生息，等到合适机会再发动进攻。周瑜把军队全部集结在南岸赤壁一带，和曹操遥遥相望。
曹操的水军是从陆军改造过来的，大多不熟悉水性，很多士兵晕船，总是呕吐。曹操想了个办法，他命人用很多粗铁链把船只首尾连接起来，这样就能保证船不会左摇右摆，人走在上面也就不会头晕。解决了晕船难题后，曹操一心一意操练水军，准备把周瑜、刘备一网打尽。
吴军探子得知曹军把水船用铁链捆起来，连忙报告给周瑜。周瑜正在思考对策，部下黄盖向他献上一条计策。黄盖认为曹军船只首尾相连，行动力和敏捷力都大幅度下降，如果采取火攻的话，成片的船只不消半刻就会烧得干干净净。周瑜听了大加赞赏，可是没多久又发起愁来，计策是有了，可该如何把曹军的船只点燃呢？
正在这时，黄盖突然对外宣布自己要去投靠曹操，曹操听了十分惊喜，周瑜则气得不得了，他把黄盖抓起来，当着全军士兵的面，用鞭子狠狠地打他，黄盖也不求饶，没多久就被打得遍体鳞伤。黄盖归顺曹操的心意坚决，周瑜再怎么打骂也无济于事，干脆随他而去。就这样，黄盖先给曹操写了一封归降信，然后带着手下士兵，分开乘坐几只船朝北岸驶去。曹操和部下早就等候在岸边，远远望见黄盖的船只朝这边驶来，大家都很兴奋。眼看黄盖的船队就要到达岸边，突然间，每艘船上都冒出了浓烟，随即燃起熊熊烈火。原来这是周瑜的反间计，黄盖故意归降曹操，江上又可能会刮东风，风向正好朝着曹军位置。因此黄盖和士兵把船上堆满柴草，上面浇满油脂，然后用布掩盖住，在外面插上许多旗帜。趁着曹军戒备松懈的时候，黄盖一声令下，士兵们点燃了船上的柴草，船只在风力的作用下朝北岸飞驶过去。曹操的船只很快就被黄盖的船火点燃，由于船体之间有铁链锁着，仓促之间无法分开所有铁链，曹军士兵有的被烧死，有的溺水而亡。
赤壁一战，曹操军力损失过半，无力再对南方进行军事行动，趁着这个机会，孙权、刘备加紧扩充自己的势力。刘备攻占了长江以南的零陵、武陵、桂阳和长沙，孙权攻占了江陵，曹操除了北方大部分地区，还在南方占领着南阳郡和南郡，奠定了三国鼎立的基础。