公元前195年，汉高祖刘邦驾崩之后，年仅十七岁的太子刘盈登基，称汉惠帝。惠帝年龄尚小，没有治国经验，而且性格温和，做事不够决断，因此国家政权全部掌握在吕后手中。
吕后大权在握，第一个要做的事情就是把所有可能给自己和汉惠帝造成影响的人杀掉。高祖刘邦生前很宠幸戚夫人，戚夫人生了一个儿子，名叫如意，被封为赵王。戚夫人多次请求刘邦立赵王如意为太子，刘邦很疼爱这个儿子，他想了很多办法打算废掉刘盈，都被大臣和吕后劝阻下来。后来吕后干脆找来“商山四皓”给太子做伴读，这才断了刘邦想废太子的念头。吕后恨死了戚夫人和如意，可是高祖在世时处处保护他们，她找不到下手的机会，现在高祖驾崩了，戚夫人和如意就像砧板上的鱼肉，随时都可能丧命。
吕后先是把戚夫人双手双脚砍掉，逼她喝下毒药，让她永远也说不了话，然后用烟熏瞎了戚夫人的眼睛，把她丢在茅厕里，可怜的戚夫人就这样成了人彘。惠帝还不知道戚夫人变得如此悲惨，他只知道自己的母亲想杀死赵王如意，于是他把如意接到自己宫中生活，一步也不离开，吕后几次下手都没有成功，后来惠帝外出打猎，如意在宫中睡觉，吕后连忙派人毒死了如意。惠帝回来发现赵王已经死了，悲伤地大哭起来。吕后恨他不争气，骂他妇人之仁，还把惠帝带到茅厕去看望戚夫人。汉惠帝被眼前的惨状吓呆了，他颤抖着哭诉母亲太绝情，并说这种残忍的事情不是人干得出来的。这之后，惠帝一直郁郁寡欢，他派人给吕后传话说：“我比不上先皇，也比不上母后，根本管理不了天下事务，国家就交给母后打理吧。”至此汉惠帝常年呆在后宫之中饮酒作乐，国家实权全部掌握在吕后手中。
公元前188年八月，汉惠帝刘盈忧郁而死。惠帝和皇后没有孩子，为了稳定朝局，让大臣们安心，吕后就让惠帝的皇后假装已经怀孕了。等到时机成熟后，吕后从别处抱来了一个婴儿，说这是汉惠帝的儿子，为了不让孩子的母亲以后把事情败露出去，她派人杀死了孩子的母亲。接着吕后便给这个婴儿取名为刘恭，立为皇帝，即前少帝。从此以后，吕后冠冕堂皇地坐在朝廷上辅佐皇帝。这是中国历史记载的第一位临朝专政的皇后。
渐渐长大的少帝刘恭不经意间得知自己的亲生母亲另有其人，而且还被皇太后杀死了，年轻气盛的少帝愤怒地表示总有一天会杀死吕后，替自己母亲报仇。少帝没有想到，身边的侍从都是皇太后的眼线，在他说出复仇的话不久，吕后就知道了。为了杜绝后患，吕后残忍地杀害了年幼的少帝，随后又找了一个名为刘弘的孩子立为皇帝，即后少帝，国家的政权依旧掌握在吕后手中，她更加肆无忌惮地按着自己的想法做事，每个人都害怕她。
吕后做事阴狠毒辣，但也聪明果断，拥有政治家的风范。有一次，匈奴冒顿单于得知汉高祖刘邦去世了，就写书信给吕后，说：“如今你孤身一人，我也孤身一人，不如我们凑在一块儿过吧，相互弥补，两全其美，这是再好不过的事情了。”吕后看完后勃然大怒，冲动之间就想发兵攻打匈奴，还是季布出言劝阻了她。季布提议吕后也给冒顿单于写一封信，就说：“我年事已高，不再像从前那么漂亮了，头发和牙齿也脱落了大半，走路也不利索了，经不起长途跋涉。”吕后还给冒顿单于送了很多马匹和生活用品，冒顿单于一看，知道自己做得不对，不禁赞叹吕后聪慧睿智，还派遣使者去汉朝赔礼道歉。
吕后掌管朝政时，为了加强自己的统治能力，先是重用心腹审食其，拉拢一些人为自己效命，接着逐一铲除在政治上和自己意见相对的人以及先皇册封的诸侯王，夺取他们的封地，还残忍地杀害了高祖的两个儿子，赵王刘友和梁王刘恢。吕后一心想册封吕家人，又害怕大臣们会反对，因高祖临终前和众位大臣白马为盟，坚决只拥护刘家子孙，而且还规定没有功绩的人也不能封王。吕后想来想去，觉得应该先探探大臣的口风，于是她在朝堂上提出了自己的想法。右丞相王陵坚决不同意这种做法，他认为高祖有言在先，除刘家人之外再不封王。这些话当然不合吕后心思，王陵见吕后气恼的样子，只能叹息地摇摇头，随后吕后便撤了王陵右丞相的职位，王陵受不了这种羞辱，称自己得了重病不能辅佐皇帝，告老还乡了。吕后乐得如此，她让审食其担任左丞相，还把许多朝中重要职位都分给自己人，陈平、周勃看在眼里急在心里，他们不赞成吕后的做法，但苦于没有应对的办法。左丞相审食其从不处理丞相职权范围内的事务，而是协助吕后管理宫廷事务，实际担当了郎中令的职位。不管事情大小，吕后都要和审食其商量之后才做决断，其他大臣在职权范围内的事务也要通过审食其的检查之后才能做出决断。渐渐地，刘家子孙和大臣们对吕后的做法越来越不满，对审食其也越来越憎恨。
公元前187年，吕后开始大肆开始册封吕家人，没了王陵的阻止，其他朝中大臣也不敢多言，吕后先是追封死去的两个哥哥，大哥为悼武王，二哥为赵昭王。封侄子吕台为吕王，吕产为梁王，吕禄为赵王，封侄孙吕通为燕王，追封她的父亲吕文为吕宣王，又封女儿鲁元公主的儿子张偃为鲁王。除了大封吕家人外，吕后还要求刘、吕两家联姻，她把吕禄的女儿嫁给刘章，封刘章为朱虚侯，又封吕释之的儿子吕种为沛侯，封外甥吕平扶为柳侯。公元前186年，吕王吕台去世，吕后封他的儿子吕嘉为吕王。公元前184年，吕后封自己的妹妹吕媭为临光侯。粗略算下来，先后被吕后册封的吕家人多达十几个，一时之间，朝廷成了吕家人的天下。
公元前180年，皇太后吕雉病重，她害怕自己死后，刘家子孙和大臣们会把吕家人赶尽杀绝，于是她在临终前封侄子赵王吕禄、吕王吕产为大将军，两人分别掌管南、北军队。吕后再三叮嘱他们：“我死后，你们要密切注意刘氏子孙和大臣们的行动，提防他们可能造反。高祖曾命他们立下重誓，不是刘家人不立王，如今我打破了誓言，他们一定非常恨我。等我出殡的时候，你们俩切记要守在皇宫之中，把军队都调集过来，不能让他们有可乘之机。”
公元前180年八月一日，吕雉去世，和汉高祖刘邦同埋在长陵里。
吕后临终前立有一份诏书，上面写着按官级大小给官吏们赏赐黄金，每位诸侯王得黄金千斤，即日起大赦天下。诏书中还任命吕王吕产为相国，让吕禄的女儿担任皇后。吕后执政期间培养了一个庞大的吕氏集团，而对皇家成员刘氏子孙采取打击、镇压的政策，引起了汉朝统治阶级的巨大内部矛盾。早已心存不满的刘氏家族在吕后去世后，很快就开始铲除吕氏集团，吕家人被杀无数。之前敢怒不敢言的大臣们也纷纷倒向刘氏，吕氏虽然手握重权，无奈刘氏起兵有理，加上孤立无援，很快就一败涂地。
齐王刘襄首先发起反抗，他带领几位刘姓诸侯王，联合陈平、周勃一起打压吕氏集团，一番惨烈的斗争之后，刘氏最终获得胜利，吕家人几乎被赶尽杀绝。这样的结果是吕后在有生之年绝对想不到的。
自汉高祖驾崩之后，吕后把持朝政十五年，虽然做过不少自私自利的事情，但也为天下百姓做了很多好事。她主张约法省禁、休养生息；给予优秀勤劳的农民减免税收的奖励；减轻税收金额；鼓励因战乱逃往深山之中的百姓重新回到家乡，官员必须善待他们，分给他们一部分田地和房屋；定期释放官府中的奴婢，让他们回乡种田；废除秦朝一些严苛的律法；采取和匈奴和亲的政策，避免战争给百姓带来的痛苦等。
这些政策有效地提高了社会生产力和百姓的生活水平，缓解了汉朝和外族的矛盾，为汉王朝积累了不少钱财，增强了汉朝的国力。