当陈胜、吴广在大泽乡发动群众起义之后，楚国名将后裔项梁也带着侄子项羽起兵响应，他们杀死了吴中（今江苏苏州）太守，二十四岁的项羽表现尤为出众，竟然一个人斩杀太守府的一百多名卫兵，勇猛无敌。随后他们领着几千名吴中热血男儿加入反秦起义的大军之中。
陈胜被害后，他的旧时将领吕臣怨愤难平。吕臣很快就重新打出张楚政权的旗帜，把被秦军占领的陈县夺了回来，接着便和部将召平一起投奔项梁，并拜项梁为上柱国大将军，反秦斗争再次复苏。没多久，项梁便立楚怀王的孙子为王，仍称楚怀王。项梁、项羽一路奋力杀敌，相继攻破东阿、定陶等地，秦军被打得四下逃散。
另一边，位于沛郡（今江苏沛县）的中阳里也传来了百姓起义的消息，带头人名叫刘邦，原本是个平民，他从小就不务正业，游手好闲，好在他善于察言观色、能言巧辩，和县里的官吏们的关系都很好，因此混了个亭长（管理十里以内的小官）的职位。有一次，刘邦看到秦始皇巡游时的宏伟场面，顿时羡慕不已，认为男子汉大丈夫就应该如此
。因为秦二世征集全国劳力去修建骊山陵墓和阿房宫，刘邦作为亭长，必须要把当地能劳动的百姓都送去服劳役。这一天，刘邦带着许多劳工朝骊山行进着，可队伍中不断有人逃跑，到最后人越来越少，他愁得唉声叹气。照这样的情况，就算到了骊山，自己也会因为人数不够而被杀头，想到这儿，他干脆趁天黑之后把捆着劳工的绳子都解开了，嘱咐他们跑得远远的，是死是活听天由命。正当大伙儿准备离开的时候，突然有人发现路中间横着一条又粗又长的白色蟒蛇，刘邦几步跨过去，挥起佩剑就把蟒蛇从中间砍断。一些人谢过他之后就离开了，还有一些人则表示会无怨无悔地跟着刘邦，以报答刘邦的救命之恩。刘邦考虑再三，决定带着这些人躲进芒砀山避避风头。
眼看全国各地都在起义，沛县的县令也想响应反秦运动，一方面赢得起义军的信任，另一方面自己也可以继续掌握沛县。当时县衙里还有两个次一级的官吏，一个叫萧何，一个叫曹参。他们觉得要想稳固势力，首先要壮大自己的队伍，于是县令按照他们的意思把逃亡在外的沛县人都找了回来，然后请樊哙去找刘邦。樊哙是刘邦的好朋友，没过多久他就把躲在芒砀山里的刘邦带回沛县，同时跟随他们的还有当初留下来的一些劳工，以及陆陆续续跑来投奔刘邦的百姓，加起来有一百多人。
县令刚把樊哙派出去，又觉得这么做不妥，他害怕刘邦不愿听从自己的安排，要是让他回城的话，指不定会做出什么事情，不但沛县不保，自己都有可能被他杀死。于是县令抢先一步把城门关闭了，下令谁敢开门就处死谁，接着他吩咐士兵把萧何和曹参抓起来，没想到两人预先得到了消息，早就跑出了沛县。他们躲在半途中等着刘邦的到来，把城里的情况一五一十告诉了刘邦，刘邦决定号召百姓起来造反，然后里应外合攻破城门。他写了一封信，搭在箭上射进城里。百姓们本来就对县令的做法很不赞同，气愤的百姓蜂拥冲进县衙，杀死了县令，然后打开城门迎接刘邦。在百姓的拥立之下，刘邦借用斩杀白蛇为象征，投入到起义当中，因为他是在沛县发动起义的，所以人们也称他为“沛公”。
之后，刘邦便带着几千人开始攻打周边的县城，起义小有成果。但刘邦兵力始终不够强大。正好这时项梁打着“楚怀王”的旗帜四处征战，于是他带着自己的手下投奔了楚怀王。